AI人工智能在药物研发中的应用
2024年诺贝尔化学奖于10月9日揭晓，一半授予大卫·贝克（David Baker），“以表彰在计算蛋白质设计方面的贡献”；另一半则共同授予德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·M·詹珀（John M. Jumper），“以表彰他们在蛋白质结构预测方面的成就”。三位获奖者将人工智能技术引入了化学领域，尤其是在蛋白质设计和结构预测上取得了划时代的成果。诺奖的颁布，凸显了人工智能（AI）在化学和生物领域的巨大潜力。AI技术，尤其是机器学习和深度学习，正在药物研发中发挥越来越重要的作用。
药物研发是一个复杂、耗时且成本高昂的过程。传统药物研发过程通常包括靶点识别、化合物筛选、药物设计、临床试验等多个阶段，这一过程耗时长、成本高且成功率低。然而，AI技术的应用正在改变这一现状，通过提高研发效率、降低成本并缩短研发周期，AI有望打破传统药物研发的“双十定律”。
1. AI在靶标识别与验证中的应用
药物靶标（通常是蛋白质）是指体内与特定疾病过程具有内在联系、可通过与药物作用从而产生预期治疗效果的分子。新药研发的首要问题就是对药物-靶标相互作用（drug-target interaction, DT)的鉴定，即确定药物分子和靶标之间是否会产生相互作用，并基于此寻找能够作用于特定靶标的药物分子。
DTI的鉴定是一个非常复杂的步骤，它对于候选药物的发现、药物分子作用机制的理解、药物分子的多靶标研究和药物重定位等问题具有重要意义。DTI预测的核心问题是判断药物分子和靶标蛋白是否会产生相互作用。AI可以基于已有的药物分子与靶标蛋白相互作用的信息，对未知的药物分子和靶标蛋白进行预测，从而筛选药物分子，继而能够快速、有效地为后续临床试验确定候选药物。此外，基于异质网络的深度学习方法也被用于药物靶标预测，通过整合药物-疾病信息、靶标-靶标信息等多维度信息，构建特征矩阵进行预测[1]。
目前，AI已经被一些企业投入到实际应用中。例如，Atomwise公司开发的深度卷积神经网络（AtomNet）可以对小分子和靶标蛋白的相互作用进行预测，从而筛选出高亲和力结合的药物分子和靶标[2]。Deep Genomics公司开发的AI系统可以在18个月内完成从靶点发现到先导化合物筛选的全过程，并成功发现了业界首个由AI发现的治疗候选药物[3]。
2. AI在蛋白质结构预测中的应用
蛋白质结构预测是生物信息学中的一个重要问题，它对于理解生物分子的功能、疾病机理以及药物设计至关重要。AI技术，尤其是机器学习和深度学习，已经在这一领域取得了显著进展。
AlphaFold是由DeepMind开发的革命性人工智能系统，它利用深度学习和共进化信号预测蛋白质的三维结构，达到了与实验方法相媲美的精度。在CASP13竞赛中取得显著成绩后，AlphaFold2进一步提升了预测能力，甚至能够预测蛋白质的多种构象。
AlphaFold 3 模型在预测准确性方面取得了显著的改进，与许多以前专门用于特定类型的分子间相互作用的预测工具相比，它在多个方面都显示出更高的准确性。这些改进包括与小分子配体的相互作用、蛋白质-核酸相互作用、抗体-抗原相互作用等[4]。
AlphaFold的成功标志着AI在结构生物学领域的重大进展，并为未来的研究和应用开辟了新的可能性。上文所提到的诺贝尔化学奖获得者Demis Hassabis和John M. Jumper正是AlphaFold的发明者。
3. AI在药物设计中的应用
计算机辅助药物设计（computer-aided drug design, CADD）技术基于计算化学和计算生物学的理论与方法，运用特定的计算机程序来分析、模拟和预测药物分子的结构与性质的关系、药物分子与受体生物大分子之间的相互作用机制，以及生物大分子之间的识别和结合过程。CADD技术包括基于结构的药物设计（structure-based drug design, SBDD）、基于配体的药物设计（ligand-based drug design, LBDD）和高通量虚拟筛选（HTVS），这些技术极大地促进了先导化合物的发现和优化[5]。
1979年，世界上首家CADD公司Tripos成立，开启了该领域的商业化进程。1990年，Schrodinger公司成立，迅速成为CADD及人工智能药物设计(artificial intelligence drug design, AIDD)领域的领头羊。
在AIDD中，首要步骤是学习并理解输入化合物的结构和特性，以便生成具有预期活性和成药性的新分子。基本流程首先包括数据获取和处理，涉及对已有药学数据（包括蛋白信息、小分子结构及药效信息等）的收集、清洗和标准化处理，随后是特征工程和表征学习，例如蛋白质和分子的表征。CADD与AIDD的融合为药物发现和开发领域带来了根本性的变化。通过将CADD的强大数据处理与分析能力与AIDD的先进算法和人工智能技术相结合，通过不断的技术革新和跨学科合作，特别是生成式大模型技术的运用，AIDD的未来展望非常广阔。
4. 临床试验优化
AI不仅可以加速药物的发现和设计，还可以优化临床试验的设计和执行，不仅能够提高临床试验的效率和成功率，还能够在多个方面对临床试验的设计、执行和结果分析产生积极影响。
在临床试验设计中，AI可以通过模拟和建模来创建虚拟队列，从而增加案例组的大小，这有助于提高试验的成功率。此外，AI还能够自动化和优化试验设计，预测试验成功率，从而减少时间和成本[6]。例如，通过使用遗传算法（GA），可以优化药物开发中的生物等效性研究和剂量发现研究的设计，从而减少所需的样本量和血液采集点。
在患者招募方面，通过智能匹配系统，AI可以提高受试者的招募效率和成功率，尤其是在招募肿瘤患者和罕见病患者时。此外，AI还可以通过自然语言处理技术高效处理复杂的电子健康记录数据，从而缩短招募时间并减轻临床试验设计人员的工作负担[7]。
在临床试验的执行过程中，AI可以通过自动化数据生成和管理，智能解释数据，并自动填写所需的分析报告，从而提高临床试验的效率和准确性。此外，AI还可以在远程患者监测中发挥作用，通过结构化、标准化和数字化驱动的元素来加速临床试验[8]。
在临床试验的结果分析方面，AI方法可以学习标准化输入数据的结果，以产生准确的结果预测。此外，AI还可以通过提取或接入电子医疗保健记录，并结合患者的遗传数据，来提高对临床结果的预测能力[9]。
5. 药物重定位
AI在药物重定位中的应用已经成为一个重要的研究领域，其目的是利用现有的药物、临床试验失败的药物或搁置的药物来探索新的适应症，以缩短研发周期、降低研发成本，并提高药物开发的效率。
AI技术通过整合和分析来自不同来源的数据，如基因组学、蛋白质组学、药物化学和临床试验数据，帮助研究人员识别药物与疾病之间的新关联。例如，通过机器学习算法，可以从大规模的生物医学数据库中挖掘出药物与特定疾病之间的潜在关系[10]。此外，AI还能够预测药物对特定疾病的治疗效果，加速药物重定位的过程。
目前，已有多种AI算法被应用于药物重定位中，包括基于特征的方法、基于矩阵分解的方法、基于网络的方法以及深度学习方法。这些方法能够处理数据稀疏性、缺失数据和多种关联类型的问题，提高药物重定位的准确性和效率[11]。例如，基于深度学习的药物重定位方法能够通过组合深度结构与药物相关的各种属性信息进行模式挖掘，加快药物重定位的研发速度。
6. 结语
随着人工智能技术的不断进步，其在药物研发领域的应用前景广阔。AI不仅能够加速药物发现和设计的过程，还能够提高临床试验的效率和成功率，最终为患者带来更有效、更个性化的治疗方案。然而，要实现这一目标，我们需要跨学科的合作、高质量的数据、先进的算法，以及对AI模型的透明度和可解释性的关注。未来，随着AI技术的进一步发展和应用，我们有理由相信，它将在药物研发领域发挥更加重要的作用，为全球健康事业做出更大的贡献。
参考文献：
[1] Application of Machine Learning for Drug-Target Interaction Prediction. Front Genet, 2021.
[2] Meramalnet: A Deep Learning Convolutional Neural Network for Bioactivity Prediction in Structure-based Drug Discovery. 2020.
[3] Deep Genomics Nominates Industry’s First AI-Discovered Therapeutic Candidate. Retrieved September 25, 2019
[4] Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature,2024.
[5] Artificial intelligence in drug design .Sci China Life Sci, 2018.
[6] Artificial intelligence for optimizing recruitment and retention in clinical trials: a scoping review. J Am Med Inform Assoc, 2024.
[7] The role of artificial intelligence in hastening time to recruitment in clinical trials. BJR Open, 2023.
[8] Computational design of clinical trials using a combination of simulation and the genetic algorithm. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2023.
[9] Artificial intelligence, machine learning, and deep learning for clinical outcome prediction. Emerg Top Life Sci, 2021.
[10] Rethinking Drug Repositioning and Development with Artificial Intelligence, Machine Learning, and Omics. OMICS, 2019.
[11] Performance Analysis of Big Data Based Mining and Machine Learning Algorithms: A Review. Turkish Online Journal of Qualitative Inquiry, 2021.